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用于監(jiān)控疾病的方法和裝置

文檔序號:42305354發(fā)布日期:2025-07-01 19:23閱讀:4來源:國知局

本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)成像,尤其是用于疾病監(jiān)控的醫(yī)學(xué)成像。


背景技術(shù):

1、在醫(yī)療保健行業(yè)內(nèi),需要較好的方法來在開始治療之前識別患者可能對哪種藥物具有反應(yīng)。目前,超過50%的疾病修飾劑(disease-modifying?agents)在臨床中失效,因?yàn)榛谘荷飿?biāo)記物的患者選擇是次優(yōu)的。當(dāng)患者出現(xiàn)疾病時(shí),醫(yī)生可能會開具一具體的藥物,并不得不等待幾個(gè)月以觀察它是否有效地控制病情。如果藥物沒起作用,醫(yī)生就會開具不同的藥物,并重復(fù)這個(gè)過程,直到找到最好的藥。這浪費(fèi)了醫(yī)療保健行業(yè)寶貴的時(shí)間和金錢。隨著新藥成本的持續(xù)上升,這一點(diǎn)變得越來越重要。此外,在制藥工業(yè)行業(yè)內(nèi),需要較好的方法來對諸如抗炎或免疫調(diào)節(jié)治療的新藥的臨床試驗(yàn)的受試者進(jìn)行分層。

2、例如,慢性炎癥是世界上一些發(fā)病率和死亡率的主要原因的病理生理學(xué)的核心過程。心血管和腦血管疾病越來越被看作為炎癥性疾病,并且是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因,其次是慢性阻塞性肺疾病(copd),其特征也是炎癥途徑的慢性激活,通常是由于反復(fù)吸入毒素。除此之外,自身免疫性炎癥性疾病,諸如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病,也是高度流行的慢性炎癥性疾病,造成了世界范圍內(nèi)特別是在歐洲和北美顯著的發(fā)病率。慢性炎癥性疾病是醫(yī)療保健服務(wù)的重大負(fù)擔(dān),并且迫切需要新的疾病修飾療法(disease?modifyingtherapy)。隨著初級和次級預(yù)防策略的引入,心血管疾病的結(jié)果有所改善,但進(jìn)一步治療干預(yù)措施的開發(fā)仍在進(jìn)行中。

3、隨著單克隆抗體療法在諸如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和克羅恩病等疾病中的引入,炎癥性疾病的治療方法最近取得了進(jìn)展??箃nf-α療法(諸如英夫利昔單抗)和包括抗cd20(利妥昔單抗)和抗il-6(托珠單抗或沙律單抗)在內(nèi)的其他生物制劑已被引入作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎既定治療方案的一部分。在肺部疾病中,治療哮喘的新療法的進(jìn)展已經(jīng)為選定的患者群體提供了單克隆抗體療法,并有明確的有益證據(jù),但在尋找copd的疾病修飾療法方面,還沒有看到同樣的進(jìn)展。針對抗il-5、抗il-5rα和抗tnf-α療法的研究未能在copd群體中顯示出顯著的益處。

4、copd疾病組內(nèi)的異質(zhì)性可能是明顯缺乏療效的關(guān)鍵因素,目前的觀點(diǎn)是特定的炎癥表型或內(nèi)型將對特定的療法有反應(yīng)。類似地,盡管抗tnf-α抗體是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的既定療法,但由于群體的異質(zhì)性,高達(dá)40%的患者未能表現(xiàn)出對療法的長期反應(yīng),目前沒有可用的方法預(yù)測會發(fā)生反應(yīng)的那些患者1,這是因?yàn)榛谘荷飿?biāo)記物或臨床特征的患者基因分型是次優(yōu)的。對炎癥性腸病的治療也常常沒有效果。

5、鑒于目前影響氣道疾病患者疾病結(jié)果的療法和干預(yù)措施很少,以及在其他炎癥性疾病中難以為個(gè)體選擇合適的療法,因此需要更好地了解所涉及的復(fù)雜免疫過程。因此,關(guān)鍵的科學(xué)挑戰(zhàn)是更好地了解這些炎癥途徑所涉及的機(jī)制,并識別用于治療的靶標(biāo)。

6、現(xiàn)在可獲得的技術(shù)允許使用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(spect)和正電子發(fā)射斷層掃描(pet)技術(shù)對組織和器官進(jìn)行免疫成像。這些技術(shù)利用放射性藥物,諸如放射性標(biāo)記的氟脫氧葡萄糖(18f-fdg)或放射性標(biāo)記的單克隆抗體來可視化與免疫反應(yīng)相關(guān)的過程、細(xì)胞或細(xì)胞因子。這些核醫(yī)學(xué)技術(shù)此前已在腫瘤學(xué)領(lǐng)域內(nèi)用于識別、定位和評估各種癌癥的功能狀態(tài)5,6。這種形式的成像可允許研究人員以此前只有通過組織活檢才能實(shí)現(xiàn)的方式來可視化活性炎癥和病理過程,但這種方式能夠覆蓋更大的區(qū)域,且不需要侵入性操作2-4。

7、將相同的技術(shù)擴(kuò)展到免疫系統(tǒng)的成像不僅為研究諸如體內(nèi)慢性炎癥過程等疾病提供了機(jī)會,而且還允許對特定療法(特別是單克隆抗體療法)的反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測。免疫系統(tǒng)的新的功能成像可以提供揭示關(guān)于這些過程的新知識的手段,并具有作為預(yù)測對疾病修飾療法的反應(yīng)的工具的潛力。

8、已經(jīng)在一系列慢性炎癥性疾病范圍內(nèi)進(jìn)行了大量的早期研究,其中一些研究表明,炎癥組織內(nèi)影像學(xué)中觀察到的放射性標(biāo)記的抗體的攝取增加與單克隆抗體療法反應(yīng)的改善或系統(tǒng)性療法的適應(yīng)癥相關(guān)7-9。然而,這些研究還遠(yuǎn)非結(jié)論性的,并且需要進(jìn)一步開發(fā)方法和系統(tǒng),從而能夠可靠地識別疾病標(biāo)記物(諸如炎癥組織),并評估疾病治療的療效。


技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、根據(jù)第一方面,提供了用于確定受試者的身體的區(qū)域中疾病的度量的方法,包括:接收從對受試者的身體的區(qū)域進(jìn)行成像獲得的成像數(shù)據(jù),成像數(shù)據(jù)包括表示在成像之前施用于受試者的區(qū)域內(nèi)的標(biāo)記物的分布的數(shù)據(jù),其中標(biāo)記物與疾病相關(guān)的生物靶標(biāo)結(jié)合;處理成像數(shù)據(jù)以獲得區(qū)域中的標(biāo)記物信號的度量;針對區(qū)域內(nèi)組織結(jié)構(gòu)的標(biāo)記物信號的影響,來校正標(biāo)記物信號的度量;以及,使用經(jīng)校正的標(biāo)記物信號的度量確定區(qū)域的疾病的度量。

2、體內(nèi)分子成像提供了以非侵入性方式評估疾病的潛力,例如,通過定量患有慢性炎癥性疾病的個(gè)體中的驅(qū)動(dòng)炎癥過程。針對組織結(jié)構(gòu)的信號的影響進(jìn)行的校正消除了導(dǎo)致難以區(qū)分炎癥引起的信號和其他因素引起的信號的混淆因素。這為精準(zhǔn)醫(yī)療提供了新的方法,使臨床醫(yī)生能夠首次選擇對個(gè)體患者有效的疾病修飾療法,而無需侵入性操作。

3、可選地,經(jīng)校正的標(biāo)記物信號的度量表示標(biāo)記物與區(qū)域內(nèi)組織的結(jié)合水平。與由于其他原因而存在于區(qū)域中的標(biāo)記物相比,與組織結(jié)合的標(biāo)記物更有可能表示組織中生物靶標(biāo)的數(shù)量。

4、可選地,疾病是炎癥性疾病,并且生物靶標(biāo)是炎癥途徑的組分。與炎癥途徑的組分結(jié)合的標(biāo)記物已經(jīng)經(jīng)過測試,且代表了該技術(shù)的有前途和有價(jià)值的應(yīng)用。

5、可選地,校正標(biāo)記物信號的度量包括針對區(qū)域中由于血流引起的標(biāo)記物信號進(jìn)行的校正。標(biāo)記物通常被施用于患者的血液中。這意味著血液中的游離標(biāo)記物會產(chǎn)生顯著的信號。此外,由于較大的血流而具有較高灌注的區(qū)域可能表現(xiàn)出較高水平的結(jié)合標(biāo)記物,這僅僅是因?yàn)楦嗟臉?biāo)記物可用于與組織相互作用。因此,區(qū)域中的信號可能會因存在多少脈管系統(tǒng)而發(fā)生失真。針對這一點(diǎn)的校正可以更好地了解相對于區(qū)域中的其他部分存在多少生物靶標(biāo)。

6、可選地,針對由于血流引起的標(biāo)記物信號進(jìn)行的校正包括確定區(qū)域中的血管密度。血管密度可用于估計(jì)區(qū)域中由于血液中游離標(biāo)記物而不是與生物靶標(biāo)結(jié)合的標(biāo)記物而產(chǎn)生的信號的比例。

7、可選地,確定血管密度包括確定區(qū)域中血管的總體積。這可用于估計(jì)針對區(qū)域中的總血流量需要校正多少信號。

8、可選地,成像數(shù)據(jù)進(jìn)一步包括表示區(qū)域中的組織結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù),并且確定血管密度包括使用表示組織結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)來識別區(qū)域中的血管。使用結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的另一來源,例如來自更適合于血管成像的另一影像學(xué)模態(tài),可以提高血管密度確定的準(zhǔn)確性。

9、可選地,表示組織結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)可以通過低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描、高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描、多切片計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像、平片放射性攝影術(shù)或超聲中的一種或多種獲得。這些影像學(xué)模態(tài)可能特別適合于確定區(qū)域內(nèi)的組織結(jié)構(gòu)。

10、可選地,針對區(qū)域中由于血流引起的標(biāo)記物信號所進(jìn)行的校正包括確定與血液中未結(jié)合標(biāo)記物的標(biāo)記物信號相對應(yīng)的背景標(biāo)記物信號。這使得在測量時(shí)能夠考慮受試者血液中的游離標(biāo)記物引起的信號水平,并獲得相對標(biāo)記物活性的更好度量。

11、可選地,校正標(biāo)記物信號的度量包括針對區(qū)域中的組織密度進(jìn)行的校正。區(qū)域中組織密度的變化可能會對組織中的疾病水平產(chǎn)生錯(cuò)誤的印象。即使在相同的疾病水平下,密度較高的組織在單位體積內(nèi)自然會比密度較低的組織獲得更多的標(biāo)記物。這可能會導(dǎo)致一個(gè)錯(cuò)誤的估計(jì),即當(dāng)組織只是密度更大時(shí),組織的病變程度更嚴(yán)重。針對這種影響的校正可以獲得對疾病的程度的更準(zhǔn)確估計(jì)。

12、可選地,成像數(shù)據(jù)進(jìn)一步包括表示區(qū)域中的組織結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù),并且針對組織密度進(jìn)行的校正包括使用表示組織結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)來識別區(qū)域中組織密度降低的子區(qū)域。識別組織密度降低的子區(qū)域可以允許由于子區(qū)域而引起適當(dāng)?shù)男U?/p>

13、可選地,表示組織結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)通過低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描、高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描、多切片計(jì)算機(jī)斷層掃描、磁共振成像、平片放射性攝影術(shù)和超聲中的一種或多種方法獲得。這些影像學(xué)模態(tài)特別適合于確定結(jié)構(gòu)信息。

14、可選地,使用x射線獲得表示組織結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù),并且當(dāng)子區(qū)域中的x射線的衰減低于預(yù)定閾值,則將子區(qū)域識別為組織密度降低的子區(qū)域。x射線的衰減降低是已知的識別組織密度降低的方法,特別是在呼吸環(huán)境中。因此,使用這種方法可以方便地與現(xiàn)有系統(tǒng)和流程集成。

15、可選地,針對組織密度進(jìn)行的校正包括基于具有降低密度的區(qū)域中組織的比例校正標(biāo)記物信號的度量。這使得該方法能夠考慮不是由于疾病水平降低而導(dǎo)致的信號降低。

16、可選地,基于具有降低的密度的區(qū)域中組織的比例校正標(biāo)記物信號的度量使用在具有降低的密度的區(qū)域中具有不同組織比例的多個(gè)個(gè)體中的標(biāo)記物信號的度量來確定。這使得能夠適當(dāng)校準(zhǔn)組織密度的變化對標(biāo)記物信號的影響程度。

17、可選地,標(biāo)記物信號的度量是區(qū)域中的平均標(biāo)記物信號,可選地是中位數(shù)標(biāo)記物信號。使用平均標(biāo)記物信號可以對整個(gè)區(qū)域中的信號進(jìn)行更精確的測量。與其他類型的平均信號相比,中位數(shù)信號因孤立的極值失真更小。

18、可選地,標(biāo)記物信號的度量通過與血液中未結(jié)合標(biāo)記物的標(biāo)記物信號相對應(yīng)的背景標(biāo)記物信號進(jìn)行歸一化。通過背景信號歸一化度量可以更好地測量該區(qū)域中的相對標(biāo)記物活性。

19、可選地,從主要血管(可選地主動(dòng)脈弓)中的標(biāo)記物信號中識別背景標(biāo)記物信號。來自主要血管的信號可能被血液中未結(jié)合的標(biāo)記物引起的信號支配,因此成為背景信號的有用來源??蛇x地,背景標(biāo)記物信號是主要血管中的平均標(biāo)記物信號,可選地是中位數(shù)標(biāo)記物信號。對血管進(jìn)行平均將給出更有代表性的背景活性的度量。

20、可選地,生物靶標(biāo)包括免疫和/或炎癥性信號蛋白,例如細(xì)胞因子、趨化因子、細(xì)胞表面受體或細(xì)胞外基質(zhì)成分。這些都可以指示體內(nèi)的疾病,因此可用于確定疾病的度量。

21、可選地,標(biāo)記物包括放射性標(biāo)記物,和/或標(biāo)記物包括單克隆抗體。單克隆抗體可以被工程化為對靶標(biāo)特異性組分具有非常特異性的結(jié)合作用,并且可以使用非侵入性成像技術(shù)輕松檢測放射性標(biāo)記物。

22、可選地,表示區(qū)域中標(biāo)記物的分布的數(shù)據(jù)使用單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描、spect、正電子發(fā)射斷層掃描、pet、平面閃爍成像或磁共振成像來獲得。這些技術(shù)都能夠提供各種類型標(biāo)記物的適當(dāng)分辨的成像。

23、可選地,受試者的身體區(qū)域包括受試者的器官,例如受試者的一個(gè)或兩個(gè)肺,或者受試者的關(guān)節(jié)。這些是諸如炎癥等常見病理過程特別關(guān)注的區(qū)域,并且在患者的診斷和治療方案評估中可能是特別感興趣的。

24、可選地,成像數(shù)據(jù)包括表示在成像之前施用于受試者的多個(gè)標(biāo)記物中的每個(gè)標(biāo)記物在區(qū)域內(nèi)分布的數(shù)據(jù),其中多種標(biāo)記物中的每種標(biāo)記物與不同的生物靶標(biāo)結(jié)合;處理成像數(shù)據(jù)包括處理成像數(shù)據(jù)以獲得多種標(biāo)記物中的每種標(biāo)記物的標(biāo)記物信號的度量;校正標(biāo)記物信號的度量包括校正每種標(biāo)記物信號的度量;并且疾病的度量的確定使用多個(gè)經(jīng)校正的標(biāo)記物信號度量。通過組合多個(gè)標(biāo)記物,可以識別出不同的生物靶標(biāo)。此外,還可以同時(shí)評估靶向不同生物靶標(biāo)的不同治療靶標(biāo)的功效。這提高了患者診斷的速度和便利性。

25、可選地,表示組織結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和表示標(biāo)記物分布的數(shù)據(jù)具有不同的分辨率和/或體積分割(volume?segmentations),在受試者的身體處于不同狀態(tài)下測量,和/或在不同時(shí)間測量;并且方法進(jìn)一步包括將表示組織結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和表示標(biāo)記物分布的數(shù)據(jù)進(jìn)行對準(zhǔn)。這可以允許連續(xù)進(jìn)行不同的測量,允許患者休息以提高舒適度。這還可以允許可能具有不同規(guī)格的不同儀器所獲得的數(shù)據(jù)的合成。

26、可選地,對準(zhǔn)(alignment)包括使用非剛性配準(zhǔn)算法。這允許對準(zhǔn)考慮到身體的區(qū)域的變形,例如由于呼吸期間肺部的膨脹。

27、可選地,對準(zhǔn)包括使表示組織結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)變型,以匹配表示標(biāo)記物分布的數(shù)據(jù)。對表示標(biāo)記物分布的數(shù)據(jù)進(jìn)行變型更有可能導(dǎo)致標(biāo)記物信號的度量的失真,因此優(yōu)選將表示組織結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)與表示標(biāo)記物分布的數(shù)據(jù)進(jìn)行匹配,而不是反過來。

28、根據(jù)進(jìn)一步的方面,提供了包括指令的計(jì)算機(jī)程序,當(dāng)該程序由計(jì)算機(jī)執(zhí)行時(shí),指令使得計(jì)算機(jī)進(jìn)行該方法。

29、根據(jù)進(jìn)一步的方面,提供了包括指令的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì),當(dāng)由計(jì)算機(jī)執(zhí)行時(shí),指令使得計(jì)算機(jī)進(jìn)行該方法。

30、根據(jù)進(jìn)一步的方面,提供了用于確定受試者的身體的區(qū)域中的炎癥的度量的裝置,該裝置包括配置為進(jìn)行該方法的步驟的處理器。

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