本發(fā)明涉及由抗癌劑誘發(fā)的急性腎損傷的預(yù)防或治療劑。

背景技術(shù)：

1、急性腎損傷由于嚴(yán)重?fù)p害患者的qol并且顯示出非常高的死亡率而讓人感到恐懼。急性腎損傷被認(rèn)為是多種原因共同作用、結(jié)果導(dǎo)致了嚴(yán)重的腎功能衰竭的狀態(tài)。其原因可表現(xiàn)為施加于生物體的多種壓力，近年來(lái)，生長(zhǎng)分化因子-15(growth?differentiationfactor-15，gdf-15)作為對(duì)生物體負(fù)荷了這樣的多種壓力后的狀態(tài)敏感地反應(yīng)的壓力標(biāo)志物而受到關(guān)注(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。對(duì)于缺血性腎損傷，也報(bào)道了gdf-15在缺血再灌注后迅速上升(非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。另外，還報(bào)道了血液中的gdf-15的濃度成為腎損傷預(yù)后不良的預(yù)測(cè)標(biāo)志物(非專(zhuān)利文獻(xiàn)3)。

2、已知抗癌劑為引起急性腎損傷的原因之一?？拱﹦┲?，存在直接損傷腎小管細(xì)胞、引起急性腎小管壞死(acute?tubular?necrosis：atn)的抗癌劑。作為引起atn的代表性藥劑，已知有順鉑、異環(huán)磷酰胺、阿扎胞苷、伊馬替尼等。例如，順鉑是用于癌癥治療的鉑制劑中使用頻率最高的藥劑之一，但是存在約20～30％的給藥了順鉑的患者會(huì)發(fā)生由atn導(dǎo)致的急性腎損傷這一臨床上的重大課題。

3、順鉑被認(rèn)為借助近端腎小管基底膜側(cè)存在的有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(oct(organiccation?transporter))而被主動(dòng)攝入細(xì)胞內(nèi)，結(jié)果導(dǎo)致近端腎小管壞死。對(duì)于順鉑等抗癌劑所導(dǎo)致的腎損傷而言，最重要的是預(yù)防，為了預(yù)防，推薦充分(指南上為3升/天以上)進(jìn)行以生理鹽水為主的補(bǔ)液。也可考慮使用一直以來(lái)廣泛應(yīng)用、安全性也已得到確認(rèn)的利尿劑，但從預(yù)防腎損傷的觀點(diǎn)來(lái)看，指南上只不過(guò)“弱推薦(建議)使用”(非專(zhuān)利文獻(xiàn)4)。

4、據(jù)報(bào)道，特定的谷胱甘肽單烷基酯對(duì)于順鉑給藥所導(dǎo)致的腎功能損傷這一副作用有效(專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。但是，專(zhuān)利文獻(xiàn)1中僅說(shuō)明了將谷胱甘肽單異丙酯硫酸鹽以300mg/kg的量腹腔內(nèi)給藥時(shí)減輕順鉑所引起的體重抑制和血清尿素氮上升。如專(zhuān)利文獻(xiàn)1那樣將大量藥劑非經(jīng)口地給藥對(duì)患者而言會(huì)成為較大的負(fù)擔(dān)，因此現(xiàn)行的指南中也不推薦。

5、另外，也有報(bào)道指出，作為無(wú)機(jī)多硫化物的na2s4對(duì)順鉑所導(dǎo)致的腎損傷有效(非專(zhuān)利文獻(xiàn)5)。na2s4的給藥量為5.6mg/kg時(shí)良好，但是給藥途徑為腹腔內(nèi)給藥，預(yù)計(jì)會(huì)給患者帶來(lái)較大的負(fù)擔(dān)。

6、另一方面，有機(jī)多硫化物對(duì)人體的有益影響受到關(guān)注。據(jù)報(bào)道，有機(jī)多硫化物可能具有抗衰老等生理功能(例如非專(zhuān)利文獻(xiàn)6、7)。還有報(bào)道指出，有機(jī)多硫化物中存在與線粒體的能量產(chǎn)生等線粒體功能相關(guān)的物質(zhì)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)8)。作為有機(jī)多硫化物，已知有例如谷胱甘肽三硫化物(以下也稱為gsssg)(專(zhuān)利文獻(xiàn)2)、泛硫乙胺三硫化物(專(zhuān)利文獻(xiàn)3)、硫辛酸三硫化物(專(zhuān)利文獻(xiàn)4)等。這些有機(jī)多硫化物可以通過(guò)例如專(zhuān)利文獻(xiàn)2、5中記載的方法來(lái)制造。關(guān)于gsssg，還公開(kāi)了通過(guò)與其它藥劑組合使用抗炎癥效果提高(專(zhuān)利文獻(xiàn)6)。

7、現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

8、專(zhuān)利文獻(xiàn)

9、專(zhuān)利文獻(xiàn)1：日本特開(kāi)昭63-284132號(hào)公報(bào)

10、專(zhuān)利文獻(xiàn)2：國(guó)際公開(kāi)第2018/117186號(hào)

11、專(zhuān)利文獻(xiàn)3：國(guó)際公開(kāi)第2022/045052號(hào)

12、專(zhuān)利文獻(xiàn)4：國(guó)際公開(kāi)第2022/045212號(hào)

13、專(zhuān)利文獻(xiàn)5：國(guó)際公開(kāi)第2021/200487號(hào)

14、專(zhuān)利文獻(xiàn)6：國(guó)際公開(kāi)第2022/168975號(hào)

15、非專(zhuān)利文獻(xiàn)

16、非專(zhuān)利文獻(xiàn)1：y.fujita、et?al.、geriatr.gerontol.int、2016、mar；16、suppl、1：17-29.

17、非專(zhuān)利文獻(xiàn)2：j.liu、et?al.、j.am.so.c?nephrol、2020、apr；31(4)：701-715.

18、非專(zhuān)利文獻(xiàn)3：j-h.lim、et?al.、j.clin?med、2021、aug、18；10(16)：3660.

19、非專(zhuān)利文獻(xiàn)4：松原雄、柳田素子“抗がん薬と急性腎障害(抗癌藥和急性腎損傷)”、日內(nèi)會(huì)志、107：865～871、2018年

20、非專(zhuān)利文獻(xiàn)5：x.cao、et?al、.redox?biology、volume?15、may?2018：513-521

21、非專(zhuān)利文獻(xiàn)6：t.ida、et?al、.pnas、may27、2014、111(21)7606-7611非專(zhuān)利文獻(xiàn)7：t.akaike、et?al、、nature?communications、2017、oct27；8(1)：1177

22、非專(zhuān)利文獻(xiàn)8：s.fujii、et?al.、br.j.pharmacol、2019、feb；176(4)：607-615.

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明要解決的問(wèn)題

2、本發(fā)明的目的在于，提供能夠以低用量發(fā)揮預(yù)防或治療效果、并且能夠經(jīng)口或非經(jīng)口給藥的由抗癌劑誘發(fā)的急性腎損傷的預(yù)防或治療劑。

3、用于解決問(wèn)題的方法

4、本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在使用腎小管細(xì)胞的順鉑誘發(fā)細(xì)胞毒性試驗(yàn)(in?vitro(體外))中，有機(jī)三硫化物具有比無(wú)機(jī)多硫化物na2s4強(qiáng)約1000倍的細(xì)胞死亡抑制效果。本發(fā)明人研究了gsssg在順鉑誘發(fā)急性腎損傷模型動(dòng)物中的效果。其結(jié)果是，認(rèn)為在給藥組中抑制了血尿素氮(un)濃度和血肌酐(cre)濃度的上升。此外發(fā)現(xiàn)，測(cè)定血液中的gdf-15的濃度可能在選擇下述物質(zhì)可否給藥、用法和/或用量方面有用，所述物質(zhì)為：下述式(1)所示的化合物(以下也稱為“化合物(1)”)；下述式(2)所示的化合物(以下也稱為“化合物(2)”)；選自由化合物(2)的藥理學(xué)上可接受的鹽、化合物(1)和化合物(2)組成的組中的至少一種的環(huán)糊精包合物；以及泛硫乙胺三硫化物及其藥理學(xué)上可接受的鹽。

5、

6、[式中，r1和r2各自獨(dú)立地為氫原子、可具有選自由羧基和-or5組成的組中的1個(gè)以上取代基的碳原子數(shù)1～6的烷基、具有選自由-nr6r7和-n+r9r10r11組成的組中的1個(gè)以上取代基的碳原子數(shù)2～6的烷基或者-(ch2ch2o)nr8，r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11各自獨(dú)立地為氫原子或碳原子數(shù)1～3的烷基，n為2～5的整數(shù)。]

7、

8、[式中，r3為氫原子、可具有選自由羧基和-or5組成的組中的1個(gè)以上取代基的碳原子數(shù)1～6的烷基、具有選自由-nr6r7和-n+r9r10r11組成的組中的1個(gè)以上取代基的碳原子數(shù)2～6的烷基或者-(ch2ch2o)nr8，r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11各自獨(dú)立地為氫原子或碳原子數(shù)1～3的烷基，n為2～5的整數(shù)。]

9、本發(fā)明人基于這些發(fā)現(xiàn)完成了包括下述[1]～[15]的本發(fā)明。

10、[1]一種由抗癌劑誘發(fā)的急性腎損傷的預(yù)防或治療劑，其含有選自由下述物質(zhì)組成的組中的至少一種(以下有時(shí)也統(tǒng)稱為“三硫化物類(lèi)”)：gsssg及其藥理學(xué)上可接受的鹽；化合物(1)；化合物(2)；選自由化合物(2)的藥理學(xué)上可接受的鹽、化合物(1)和化合物(2)組成的組中的至少一種的環(huán)糊精包合物；以及泛硫乙胺三硫化物及其藥理學(xué)上可接受的鹽。

11、[1a]一種含有上述三硫化物類(lèi)的急性腎損傷的預(yù)防或治療劑，其與抗癌劑組合給藥。

12、[1b]一種抗癌劑，其與上述三硫化物類(lèi)組合給藥。

13、[2]一種由抗癌劑誘發(fā)的急性腎損傷的預(yù)防或治療方法，其中，將上述三硫化物類(lèi)給藥于需要其的患者。

14、[2a]一種癌癥的治療方法，其中，將抗癌劑和上述三硫化物類(lèi)給藥于需要其的患者。

15、[3]一種上述三硫化物類(lèi)，其用于在由抗癌劑誘發(fā)的急性腎損傷的預(yù)防或治療中使用。

16、[3a]一種用于在急性腎損傷的預(yù)防或治療中使用的上述三硫化物類(lèi)，其與抗癌劑組合給藥。

17、[3b]一種用于在癌癥治療中使用的抗癌劑，其與上述三硫化物類(lèi)組合給藥。

18、[3c]上述三硫化物類(lèi)與抗癌劑的組合，其用于在癌癥治療中使用。

19、[4]上述三硫化物類(lèi)在制造由抗癌劑誘發(fā)的急性腎損傷的預(yù)防或治療劑中的應(yīng)用。

20、[4a]上述三硫化物類(lèi)在制造與抗癌劑組合給藥的急性腎損傷的預(yù)防或治療劑中的應(yīng)用。

21、[4b]上述三硫化物類(lèi)與抗癌劑的組合，其用于癌癥治療。

22、[5]根據(jù)[1]～[4b]中任一項(xiàng)所述的預(yù)防或治療劑、預(yù)防或治療方法、用于上述使用的上述三硫化物類(lèi)或者應(yīng)用，其中，上述三硫化物類(lèi)為選自由gsssg及其藥理學(xué)上可接受的鹽、化合物(1)、化合物(2)以及泛硫乙胺三硫化物及其藥理學(xué)上可接受的鹽組成的組中的至少一種。

23、[6]根據(jù)[1]～[5]中任一項(xiàng)所述的預(yù)防或治療劑、預(yù)防或治療方法、用于上述使用的上述三硫化物類(lèi)或者應(yīng)用，其中，由上述抗癌劑誘發(fā)的上述急性腎損傷為由上述抗癌劑誘發(fā)的急性腎小管壞死所致的急性腎損傷。

24、[7]根據(jù)[1]～[6]中任一項(xiàng)所述的預(yù)防或治療劑、預(yù)防或治療方法、用于上述使用的上述三硫化物類(lèi)或者應(yīng)用，其中，上述抗癌劑為選自由順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、培美曲塞、吉西他濱、噴司他丁和絲裂霉素c組成的組中的至少一種。

25、[8]根據(jù)[1]～[7]中任一項(xiàng)所述的預(yù)防或治療劑、預(yù)防或治療方法、用于上述使用的上述三硫化物類(lèi)或者應(yīng)用，其中，上述抗癌劑為選自由順鉑、卡鉑和奧沙利鉑組成的組中的至少一種。

26、[9]一種預(yù)測(cè)或確定選自由下述物質(zhì)組成的組中的至少一種對(duì)于對(duì)象可否給藥、用法或用量的方法，所述物質(zhì)為：化合物(1)；化合物(2)；選自由化合物(2)的藥理學(xué)上可接受的鹽、化合物(1)和化合物(2)組成的組中的至少一種的環(huán)糊精包合物；以及泛硫乙胺三硫化物及其藥理學(xué)上可接受的鹽，所述方法具備：測(cè)定步驟，測(cè)定對(duì)象的血中g(shù)df-15濃度；以及預(yù)測(cè)或確定步驟，基于上述血中g(shù)df-15濃度預(yù)測(cè)或確定選自由下述物質(zhì)組成的組中的至少一種對(duì)于上述對(duì)象可否給藥、用法和用量中的至少一者，所述物質(zhì)為：化合物(1)；化合物(2)；選自由化合物(2)的藥理學(xué)上可接受的鹽、化合物(1)和化合物(2)組成的組中的至少一種的環(huán)糊精包合物；以及泛硫乙胺三硫化物及其藥理學(xué)上可接受的鹽。

27、[10]根據(jù)[9]所述的方法，其中，上述預(yù)測(cè)或確定步驟包括：基于上述血中g(shù)df-15濃度推測(cè)上述對(duì)象的血尿素氮濃度和/或血肌酐濃度的步驟；以及基于上述血尿素氮濃度和/或上述血肌酐濃度預(yù)測(cè)或確定選自由下述物質(zhì)組成的組中的至少一種對(duì)于上述對(duì)象可否給藥、用法和用量中的至少一者的步驟，所述物質(zhì)為：化合物(1)；化合物(2)；選自由化合物(2)的藥理學(xué)上可接受的鹽、化合物(1)和化合物(2)組成的組中的至少一種的環(huán)糊精包合物；以及泛硫乙胺三硫化物及其藥理學(xué)上可接受的鹽。

28、[11]一種預(yù)測(cè)或確定上述三硫化物類(lèi)對(duì)于由抗癌劑誘發(fā)的急性腎損傷患者可否給藥、用法或用量的方法，其具備：測(cè)定步驟，測(cè)定由抗癌劑誘發(fā)的急性腎損傷患者的血中g(shù)df-15濃度；以及預(yù)測(cè)或確定步驟，基于上述血中g(shù)df-15濃度預(yù)測(cè)或確定上述三硫化物類(lèi)對(duì)于上述患者可否給藥、用法和用量中的至少一者。

29、[12]一種含有上述三硫化物類(lèi)的由抗癌劑誘發(fā)的急性腎損傷的預(yù)防或治療劑的制備方法，其具備：測(cè)定步驟，測(cè)定對(duì)象的血中g(shù)df-15濃度；以及預(yù)測(cè)或確定步驟，基于上述血中g(shù)df-15濃度預(yù)測(cè)或確定上述預(yù)防或治療劑中的上述三硫化物類(lèi)的含量。

30、[13]一種在試管內(nèi)測(cè)定用于由抗癌劑誘發(fā)的急性腎損傷的預(yù)后判定和/或診斷的指標(biāo)的方法，其具備對(duì)于從對(duì)象得到的試樣測(cè)定作為上述指標(biāo)的gdf-15濃度的測(cè)定步驟。

31、[14]一種用于預(yù)測(cè)或確定上述三硫化物類(lèi)對(duì)于由抗癌劑誘發(fā)的急性腎損傷患者可否給藥、用法和用量中的至少一者的方法，其具備測(cè)定上述患者的血中g(shù)df-15濃度的測(cè)定步驟。

32、[15]一種為了預(yù)測(cè)或確定上述三硫化物類(lèi)對(duì)于由抗癌劑誘發(fā)的急性腎損傷患者可否給藥、用法和用量中的至少一者而提供上述患者的血中g(shù)df-15濃度的方法，其具備測(cè)定上述患者的血中g(shù)df-15濃度的測(cè)定步驟。

33、發(fā)明效果

34、根據(jù)本發(fā)明，可以提供能夠以低用量發(fā)揮預(yù)防或治療效果、并且能夠經(jīng)口或非經(jīng)口給藥的由抗癌劑誘發(fā)的急性腎損傷的預(yù)防或治療劑。另外，可以提供在預(yù)防或治療由抗癌劑誘發(fā)的急性腎損傷時(shí)以血液中的生長(zhǎng)分化因子-15(gdf-15)濃度為指標(biāo)來(lái)選擇上述預(yù)防或治療劑可否給藥、用法和用量中的至少一者的方法。